서울대학교 생명과학부 백성희 교수팀이 작년 4월 유전자의 암전이 억제 효과를 발표한 데 이어, 지난 14일에는 암전이 과정에서 Reptin의 SUMOylation 기능을 세계 최초로 규명하는 연구결과를 발표, 전세계 생명과학계의 지대한 관심을 끌고 있다.

백성희 교수의 연구결과는 유명 저널인 네이처 셀바이올로지(Nature Cell Biology) 誌 최근호에 실렸다.

셀바이올로지 誌에는 백 교수의 연구를 높이 평가, '주목할만한 논문'으로 특별 선정하는 한편, 'SUMO가 암전이의 On/Off를 바꾼다'는 제목으로 보도자료를 직접 작성해 전세계 언론사에 직접 배포키도 했다.

복지부에 따르면, "백 교수의 연구결과는 암 정복의 최대 난제로서 모든 암의 마지막 단계에서 공통적으로 발생하는 암전이를 효과적으로 차단할 수 있는 새로운 표적(target)을 발굴했다"는 점에서 그 의미가 매우 큰 것으로 알려지고 있다.

또한 동 표적을 이용하며 암세포만이 가지고 있는 특성을 이용해 정상세포에는 영향을 미치지 않고 암세포만을 선택적으로 공격할 수 있는 신개념 항암제 개발로 연결될 경우, 암 정복에 커다란 기여를 할 수 있을 것으로 기대하고 있다.

백 교수의 연구 결과를 구체적으로 살펴보면, 암전이 억제유전자인 'KAI1'의 기능을 막는 Reptin과 결합하는 단백질 중 SUMOylation가 Reptin의 기능을 활성화시키느냐의 여부에 직접적인 연관을 갖고 있다.

즉, SUMO가 reptin에 결합하면 Reptin의 기능을 바꿔 KAI1 암전이 억제유전자의 발현을 막고, 반대로 SUMO가 Reptin에서 떨어지면 KAI1이 활성화되어 암전이가 억제되는 것이다.

결과적으로 Reptin에 SUMO가 붙고 떨어지는 것을 조절함으로써 암세포의 전이 능력을 간섭하고 조절할 수 있음을 증명하게 된 것이다.

아래는 지난 14일자 셀바이올로지 誌에 실린 백 교수 연구논문 전문이다.


암전이 과정에서 Reptin의 SUMOylation 기능 연구


1. 연구 배경

□ KAI1 유전자가 암전이 억제유전자로서 작동하지 못하게 기능을 막는 Reptin 단백질의 기능 규명 위한 연구 착수

○ 암전이는 암세포가 혈관을 따라 이동하면서 다른 장기로 암을 퍼뜨리는 현상으로, 세포 부착, 이동, 혈관 생성, 유전자 발현 및 세포 신호전달 등의 과정을 거쳐 진행되어 결국 생명을 앗아가는 암의 마지막 주요 단계다.
○ 전립선암 전이 과정에는 KAI1 암전이 억제유전자가 존재하는데 이들의 암전이 억제 기능을 방해하는 Reptin 단백질의 기능을 연구하면 암전이 조절 기작을 더 명확히 밝힐 수 있으리라 가정하였다.
○ 백성희 교수 연구팀은 Reptin과 결합하는 단백질들을 프로테오믹스 방법으로 분리 정제를 시도하였는데 놀랍게도 SUMO 단백질의 조절에 관여하는 단백질이 발견되어, 암전이와 SUMO와의 연관성과 조절 기작에 대한 연구를 수행하여서 암전이 과정에서 SUMO라는 새로운 player를 밝혀내었다.
- SUMO가 reptin에 결합하면 이는 Reptin의 기능을 바꾸어서 KAI1 암전이 억제유전자의 발현을 막는다. 반대로 SUMO가 Reptin에서 떨어지면 KAI1이 활성화되어 암전이가 억제된다.
○ 결과적으로 Reptin에 SUMO가 붙고 떨어지는 것을 조절함으로써 암세포의 전이 능력을 간섭하고 조절할 수 있음을 증명하였다. 이 연구는 암전이를 조절하는 새로운 인자를 발굴했다는 데에 의의가 있으며 새로운 암치료제의 발굴을 위한 기반연구로 활용될 수 있다.

2. 연구개발 내용

□ 암 전이 억제 조절 단백질 동정

○ 암전이 억제 유전자인 KAI1의 발현을 막는 Reptin 크로마틴 리모델링 단백질을 조절하는 인자를 찾고자 Reptin에 결합하는 단백질들을 분리해내었고, SUMO를 잘라내는 효소가 Reptin과 결합함을 밝혀내었다.(그림1)

○ 정상상태의 전립선세포주에는 Reptin에 SUMO가 결합하지 않은 형태가 많이 존재하고 전이단계의 전립선 암세포주에는 Reptin에 SUMO가 결합한 형태로 많이 존재한다. 또한 전이단계의 세포주에는 Reptin에 SUMO를 결합시키는 효소가 많고 반대로 Reptin에서 SUMO를 제거하는 효소는 그 양이 별로 없어 그 가정을 뒷받침 해주었다.(그림2)

○ 이 결과를 통해 KAI1 억제자인 Reptin의 기능이 SUMOylation 상태에 따라 조절될 것이라는 것을 추측할 수 있었다.

□ Reptin의 SUMOylation에 의한 암전이 억제 기전 규명
○ 이를 토대로 백 교수팀은 Reptin의 SUMOylation 상태에 따라 암전이가 어떻게 조절되는지를 알아보기 위하여 그 분자적 기전을 심도 있게 연구하였다.
○ 전이단계의 전립선 암세포주에 SUMOylation 되지 않는 Reptin 돌연변이체를 과발현시키면 놀랍게도 KAI1 유전자는 활성화되고 암전이가 억제되었다. 또한, SUMOylation 되어 있는 Reptin으로부터 SUMO를 잘라내는 효소를 과발현시킨 경우에도 암전이가 억제되었다.
○ 이는 Reptin에 SUMO가 결합하면 KAI1의 발현이 억제되어 암전이가 일어나고 Reptin에 SUMO가 결합하지 않으면 KAI1을 억제하지 못하여 KAI1이 활성화되고 결국 암전이가 억제된다.(그림3)

3. 암 예방·진단·치료법 향상 측면에서 동 연구결과의 의의
○ 본 연구결과는 암연구 분야의 최대 난제인 암전이 분야에서 SUMOylation이 암전이 억제유전자의 발현을 조절함으로써 암전이를 On/Off할 수 있다는 기전을 최초로 규명한 것으로 생명과학 분야의 새로운 패러다임을 창출했다는 점에서 그 학술적 의의가 크다.
○ 또한 모든 암의 마지막 단계에서 공통적으로 발생하는 암전이를 직접 차단할 수 있는 표적을 제공함으로써 암세포만을 선택적으로 공격하는 신개념 항암제를 개발할 수 있는 기반을 마련하였고, 새로운 표적 발굴을 통한 암전이 억제 가능성을 제시했다는 점에서도 큰 의미를 부여할 수 있다.